Depois, começou a trabalhar como colaborador para várias editoras, como a DC e a Marvel. Nesta última, ele desenhou os números 27 e 28 da revista Peter Parker, o que chamou a atenção dos editores e fez com que fosse contratado como desenhista da revista Daredevil (Demolidor) a partir do número 158, em 1979. Dez edições depois, Miller começou também a escrever o título, criando personagens inesquecíveis como a ninja Elektra. Em 1982, desenhou a mini-série Wolverine, escrita por Chris Claremont.

Em 1983 ele passou a trabalhar com a DC, onde escreveu e desenhou a mini-série Ronin. Ele voltou para a Marvel em 1986, quando escreveu a graphic novel Demolidor: Amor e Guerra e a mini-série Elektra Assassina (belamente pintadas por Bill Sienkiewicz), e aquela que é considerada a melhor história do Demolidor, "A Queda de Murdock", desenhada pelo talentoso David Mazzucchelli. Ainda neste mesmo ano, a DC lançou Batman - O Cavaleiro das Trevas, escrita e desenhada por ele, uma das séries mais premiadas e cultuadas de todos os tempos. Em 1987, ele escreveu outro marco na carreira do Homem-Morcego na história Batman: Ano Um (desenhada por Mazzucchelli), que reconta de maneira espetacular a origem do personagem de acordo com o que havia sido mostrado em O Cavaleiro das Trevas.

Em 1990 ele escreveu para a Dark Horse Comics as séries Hard Boiled, ilustrada por Geoff Darrow, e Liberdade, com arte de Dave Gibbons. No ano seguinte, Miller escreveu e desenhou aquela que é considerada sua obra-prima: Sin City – A Cidade do Pecado (inicialmente em capítulos na revista Dark Horse Presents), que daria origem à toda uma série de histórias espetaculares. Em 1993, ele escreveu a mini-série Demolidor: O Homem Sem Medo, desenhada por John Romita Jr. Em 1995, ele escreveu o divertido Big Guy and Rusty the Boy Robot (numa nova parceria com Darrow). Três anos depois, Miller nos presenteou com a espetacular mini-série 300 de Esparta, escrita e desenhada por ele. Em 2001, ele escreveu e desenhou para a DC a tão aguardada mini-série Batman: O Cavaleiro das Trevas 2. Em 2005 ele dirigiu ao lado de Robert Rodriguez o filme Sin City: A Cidade do Pecado, considerado uma das melhores e mais fiéis adaptações de uma história em quadrinhos para o cinema."

Um verdadeiro mestre na arte de luz e sombra, Miller narra a vida na suja e apaixonante Basin City, ou Sin City (como as pessoas preferem dizer!), uma cidade cujas ruas são pavimentadas com corrupção e ódio, onde os becos acobertam crimes que ninguém quer tomar conhecimento e os olhares de cada pessoa bastam para revelar pecados secretos.

Sin City conta com vários livros, sempre seguindo a temática dos policiais noir, cada um deles trazendo novos personagens além de se aprofundar mais ainda nos que já existem.

Miller já recebeu vários prêmios dos quadrinhos e segue hoje como uma referência para desenhistas e roteiristas.